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          5. 我們正處在抗癌癥最佳時期
            2017-09-11





            雖然“癌癥”這個詞通常喚起的是悲傷、憤怒與恐懼的情感,但是我今天從癌癥研究的最前沿給你們帶來一些好消息。事實上,我們開始在與癌癥的戰爭中占到上風。目前,我們正處在癌癥研究領域三個最令人興奮的革新的交匯處。


            While cancer often conjures up emotions of sadness and anger and fear, I bring you good news from the front lines of cancer research.The fact is, we are starting to win the war on cancer. In fact, we lie at the intersection of the three of the most exciting developments within cancer research.



            演講實錄:


            癌癥是一種可怕的疾病。我們中間很多人因為它失去了親朋、好友、與摯愛。我知道在座的聽眾中有些人是癌癥幸存者,有些人此時此刻正在和癌癥搏斗。我的心與你們同在。雖然“癌癥”這個詞通常喚起的是悲傷、憤怒與恐懼的情感,但是我今天從癌癥研究的最前沿給你們帶來一些好消息。事實上,我們開始在與癌癥的戰爭中占到上風。目前,我們正處在癌癥研究領域三個最令人興奮的革新的交匯處。


            首先是癌癥基因組學(cancer genomics)。基因組是一個生物DNA編碼的所有遺傳信息的總和。腫瘤細胞中DNA序列上出現的突變是導致腫瘤細胞失控的重要原因。差不多10年以前,我是約翰·霍普金斯大學 (Johns Hopkins University) 第一次繪制腫瘤細胞基因突變圖譜的研究團隊的一員。我們首先針對結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和腦癌繪制了基因突變圖譜。自此之后全球在70多個國家有90多個研究項目力圖理解這些癌癥的遺傳基礎。今天,我們對上萬種癌癥的遺傳機制的了解已經深入到細微的分子水平。



            第二項變革是精準醫療,又稱為“個體化醫療”。相對于“一刀切”的癌癥治療方式,這種全新的醫療方式能夠依據腫瘤的遺傳特征進行有針對性的治療。如今,有許多量身定制的靶向療法能夠讓醫生給予患者個體化醫療。更多的靶向療法仍然在研發當中。


            第三項令人興奮的變革是免疫療法??茖W家們如今能夠利用免疫系統來對抗癌癥。比如,腫瘤能夠將免疫系統關閉,而新的藥物能夠將免疫系統重新激活,讓它來對抗癌癥。而且,我們找到了方法能夠從身體中取出免疫細胞,通過基因工程對它們進行改造,訓練它們識別癌細胞,然后將它們放回體內對抗癌癥(藥明康德相關閱讀:重磅!首款CAR-T療法今日獲批!)。



            當我還是美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute)的研究員時,我有幸能夠與該領域的先驅們一起工作,并且親眼目睹了這項技術的發展過程。目前,有超過600項臨床試驗在募集患者,探索免疫療法的各個方面。


            雖然這三項令人興奮的變革正在進行,但是我們仍然面臨著很多挑戰。我想用一個病例來說明。這位患者患上了稱為黑色素瘤(melanoma)的皮膚癌。這是一種很可怕的癌癥,腫瘤已經擴散到他全身。但是,科學家們能夠找出這種癌癥攜帶的基因突變并且針對其中的一個突變實施靶向療法。結果可以說是個奇跡。腫瘤細胞看起來都消失了。但是故事并沒有結束,幾個月之后患者的腫瘤再次復發。這是為什么?答案是腫瘤的異質性,讓我來解釋一下。


            即便是直徑只有1厘米大小的腫瘤中仍然包含著上億個不同的腫瘤細胞。它們雖然在遺傳角度上看非常類似,但是不同的腫瘤細胞之間還是有細微的差別,這導致它們對不同的藥物敏感。結果是,即使你有一種非常有效的藥物能夠殺死幾乎所有的腫瘤細胞,仍然可能有一小群細胞對這種藥物有抗性。最終這一小群細胞會復發,并且會侵襲患者全身。


            腫瘤就像許多海洋球組成的細胞,少數耐藥細胞(圖中黑色圓圈)就可能帶來復發。


            那么接下來的問題是:知道了這個信息我們應該怎么辦?答案的關鍵是耐藥性的癌細胞克隆出現以前,盡早地將這些令人興奮的研究進展應用到癌癥治療當中。癌癥治療的關鍵在于早期診斷。直覺上我們也知道,早些發現癌癥會得到更好的治療結果。統計數據也支持這個結論。比如對卵巢癌來說,如果確診時癌癥處于IV期,患者5年存活率只有17%。但是如果你可以在癌癥處于I期時就發現它,那么超過92%的患者會活下來。但是令人難過的事實是,只有15%婦女的癌癥在I期時被發現,而70%的癌癥在被發現時已經處于III或IV期。


            我們非常迫切地需要更好的檢測癌癥的方法。目前最好的癌癥檢測方法可以分為三類。第一類是醫學手術,比如用結腸鏡檢查結腸癌。第二類是蛋白生物標記物,比如用PSA(prostatic specific antigen)檢測前列腺癌。第三類是成像技術,比如用乳房X光攝影(mammography)來檢測乳腺癌。醫療手術通常是最準確的,但是它們通常也具有侵入性,而且需要大量設備和投入才能夠進行。蛋白標記物雖然對有些人群來說非常有效,但是在有些情況下特異性不高,導致出現大量的假陽性結果。這會導致更多不必要的檢測和醫療手術。成像技術雖然對有些人群有效,但是患者會受到有害輻射,而且并不是對所有患者都有效。比如,乳腺X光攝影對乳房密度高的婦女就不太有效。


            ▲目前三類癌癥檢測手段


            所以我們需要一種檢測方法,它具備非侵入性,不需要大量設備的投入,特異性很高,不會產生假陽性結果,不需要使用輻射并且對所有人群都有效。更重要的是,它能夠在腫瘤大到含有1億個細胞以前就能夠發現腫瘤。這樣的技術存在么?如果它不存在,我就不會在這里演講。


            我很高興地與大家分享我們的最新技術。這項技術的核心是一個簡單的血檢。血液循環系統看似普通,它對我們的生存至關重要。它為我們的細胞提供氧氣和養分,并且清除廢物和二氧化碳。生物學角度上關鍵的一點是:腫瘤細胞比正常細胞生長更為迅速,也更快死亡。當腫瘤細胞死亡時,它的DNA被釋放到血液循環系統中。根據各種癌癥基因組測序研究,我們已經知道了腫瘤細胞的遺傳特征,通過檢測血液中DNA的遺傳特征我們就可以提早發現腫瘤。與其等到腫瘤長大到產生臨床癥狀,或者致密到能夠通過成像技術發現,又或者明顯到能夠通過醫療手術觀察到,我們當然希望在腫瘤較小的時候就可以通過尋找血液中少量的腫瘤DNA來檢測腫瘤的存在。



            現在我來解釋一下我們是如何進行這項檢測的。首先,我們需要進行一個簡單的血檢,不需要輻射或者復雜的儀器,只需要簡單地抽取血樣。然后這些血樣會被送到我們的實驗室,我們會從血樣中提取DNA。因為你的身體中大部分是健康細胞,所以提取的DNA大部分來源于健康細胞。但是其中一小部分,大約小于1%,來源于腫瘤細胞。然后我們使用分子生物學技術從這些DNA中根據癌癥基因組研究提供的信息,富集基因組中與癌癥相關的區域。然后我們將這些DNA片段放進DNA測序儀中進行測序,它會把DNA編碼中的A、C、T、G解讀出來,最終給出包含著數十億堿基符號的測序結果。我們然后使用統計和計算方法來找出其中存在的遺傳特征信號,捕捉到在血液中存在的微量腫瘤DNA信息。


            ▲通過血液檢查發現腫瘤的原理和步驟


            那么這項技術在患者身上真的有用么?因為現在我們無法預測哪位患者會患上癌癥,所以我們將這項技術用在下一個最適合的患者群:癌癥進入緩解期的患者,具體來說是肺癌。不幸的是,即使使用目前最好的藥物,大部分肺癌仍然會復發,所以關鍵是我們的技術能否在標準手段之前發現這些癌癥復發。


            我們剛剛與倫敦大學學院(University College London)的Charles Swanton教授合作完成了一項重大臨床試驗(藥明康德相關閱讀:面對不斷進化的腫瘤,我們該如何設計新藥?)。現在讓我給你們解釋一下其中一個患者的例子。這名患者在研究開始時接受手術治療,然后接受化療,他的癌癥進入緩解期。研究人員通過臨床檢查和成像技術對他的癌癥進行持續監測。在第一次手術后大約450天,他的癌癥不幸復發。問題是:我們能不能更早發現復發的出現?在整個研究過程中,我們同時定期抽取患者的血樣,檢測血液中的循環腫瘤DNA的水平。在病發初期,不出意外,患者血液中腫瘤DNA水平很高。不過,腫瘤DNA水平在初次治療后逐漸降低為零并且在隨后的一段時間內微乎其微。但是,在初次手術后大約340天時,我們觀察到血液中腫瘤DNA水平開始上升,腫瘤DNA水平在第400天和500天時進一步升高。


            ▲這項血液檢查能比影像手段提前100天發現腫瘤復發


            如果你沒注意到,這一結果的關鍵是在第340天時,我們能夠檢測到血液中腫瘤DNA水平的上升。這意味著我們在標準方法發現腫瘤復發之前100天就能夠發現腫瘤的存在!我們可以提前100天開始藥物治療,提前100天實施手術。腫瘤會少生長100天,能夠讓它們產生抗性的時間也減少了100天。對于某些患者來說,這100天生死攸關。這個發現讓我們非常振奮。


            因此我們對其它癌癥進行了更多的研究,它們包括乳腺癌、肺癌和卵巢癌。我迫不及待地想知道我們能夠提前多久發現這些癌癥。


            我有一個終極夢想,未來作為我們標準的身體檢查的一部分,我們會抽取兩小管血樣。從這兩小管血樣中,我們可以將其中的DNA與所有已知癌癥的遺傳特征進行比較,這可能提前數月甚至數年發現癌癥的存在。即使在現有的癌癥治療手段下,這樣的早期發現也將意味著拯救上百萬生命。如有再加上免疫療法和靶向療法中獲得的新進展,那么終結癌癥的目標就不遠處。


            下一次你聽到“癌癥”這個詞的時候,我期待各位能將它與這些情感聯系起來:希望!永不放棄!世界各地的癌癥研究人員在為戰勝這一疾病狂熱地工作著,而且他們正在取得重大的進展。


            這是癌癥終結的開端。我們終將在與癌癥的戰爭中獲得勝利。對于我來說,這是了不起的好消息。


            謝謝各位。


            ▲本期講者Jimmy Lin博士是專注于早期腫瘤血檢的Natera公司的首席科學家,他曾在約翰·霍普金斯大學參與成了首個人類癌癥全基因組測序項目。(圖片來源:TED)

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